乙型肝炎病毒感染最新綜述
乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，與肝硬化及肝癌的關(guān)系密切，是世界范圍內(nèi)重要的公共健康問(wèn)題，全球人口的 30% 有血清學(xué)證據(jù)證實(shí)現(xiàn)癥或既往感染 HBV。HBV 在不同地區(qū)的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地區(qū)主要的傳播模式也不同。
HBV 為部分雙鏈 DNA 病毒，其血清學(xué)標(biāo)志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗體（抗 -HBs）、E 抗原（HBeAg）和 E 抗體（抗 -HBe），核心抗體 IgM（抗 -HBc IgM）和 IgG（抗 -HBc IgG）。不同標(biāo)志物在不同的感染階段出現(xiàn)，具有各自的臨床意義。
HBV 為非細(xì)胞毒性病毒，肝臟損傷和病毒控制，及帶來(lái)的臨床結(jié)局，均依賴(lài)于病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答間復(fù)雜的交互作用。慢乙肝患者的 T 細(xì)胞應(yīng)答較弱，在自發(fā)性 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或抗病毒治療后有所恢復(fù)。然而過(guò)度激活的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎。
慢乙肝自然史可分為免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期、再活動(dòng)期。不同階段有各自的臨床和血清學(xué)特征。早期發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者及長(zhǎng)期穩(wěn)定在低復(fù)制期患者預(yù)后較好?？傮w而言，圍生期感染 HBV 的人群中大約 40% 男性和 15% 女性將死于肝硬化或者肝細(xì)胞癌。
抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)肝纖維化并減少肝細(xì)胞癌發(fā)生。目前已有 2 種干擾素α和 5 種核苷（酸）類(lèi)似物用于慢乙肝抗病毒治療，兩類(lèi)藥物治療各有優(yōu)劣。各大指南對(duì)抗病毒治療的時(shí)機(jī)和療程都有相同或者類(lèi)似的推薦。
乙肝疫苗的問(wèn)世和和普及顯著減少了慢乙肝的發(fā)病率，甚至帶來(lái)了肝癌發(fā)病率的下降。2 種干擾素和 5 種核苷（酸）類(lèi)藥物的相繼上市，在抑制病毒復(fù)制、減輕肝臟炎癥方面發(fā)揮了重要作用。越來(lái)越多證據(jù)表明，長(zhǎng)期抗病毒治療可減少肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。
安全、有效的 HBV 疫苗已于 1981 年問(wèn)世，雖然地區(qū)間存在差異，廣泛的新生兒疫苗接種已經(jīng)帶來(lái)發(fā)病率的大幅下降，甚至肝癌發(fā)病率的下降。然而部分地區(qū)疫苗覆蓋率不夠，受經(jīng)濟(jì)條件制約很多感染的患者不能得到及時(shí)診斷和治療，因此全球 HBV 疾病負(fù)擔(dān)仍然沉重。
2014 年 6 月 19 日，The Lancet 在線(xiàn)發(fā)表了長(zhǎng)篇綜述，從流行病學(xué)、預(yù)防、診斷、免疫致病機(jī)制、病毒學(xué)、自然史、治療等方面總結(jié)了近 5 年及既往經(jīng)典的 HBV 相關(guān)研究，旨在以 WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎為契機(jī)，提高公眾和醫(yī)務(wù)工作者對(duì)疾病的認(rèn)知。
概述
HBV 感染是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性病毒感染。全球約有 20 億人口感染，其中 3.5 億為慢性攜帶者。在 2010 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，HBV 感染位居首位，在導(dǎo)致死亡的病因中位列第 10（78.6 萬(wàn) / 年）?；谶@些數(shù)據(jù)，WHO 將病毒性肝炎列入主要的公共健康問(wèn)題。
目前，安全有效地預(yù)防性疫苗和有效的抗病毒藥物可用于預(yù)防和治療 HBV 感染，但是如果沒(méi)有政府、醫(yī)務(wù)工作者及全社會(huì)在提高認(rèn)識(shí)和關(guān)注等方面的共同努力，HBV 帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)將仍然很沉重。
流行病學(xué)
全球大約有 30% 的人口有血清學(xué)證據(jù)證實(shí)現(xiàn)癥或既往感染 HBV。2010 年肝癌導(dǎo)致死亡的一半與 HBV 感染相關(guān)，而在 1990 至 2010 年間，全球與肝癌相關(guān)的死亡增加了 62%，與肝硬化相關(guān)的死亡增加了 29%。
HBV 通過(guò)接觸感染的血液或者精液傳播，主要有三種傳播模式。在疾病高流行地區(qū)，絕大多數(shù)為母嬰傳播。而在低流行地區(qū)，性傳播為主要的傳播途徑。有多位性伴侶者、男同性戀及曾有過(guò)其他性傳播疾病感染者為 HBV 感染的高危人群。
第三種主要的傳播途徑為不安全注射、輸血或者透析。雖然對(duì)血制品的篩選有效減少了輸血相關(guān)的 HBV 感染，但在發(fā)展中國(guó)家這種傳播途徑仍然較常見(jiàn)。
其他可能的 HBV 傳播途徑包括：通過(guò)感染的醫(yī)療、手術(shù)或牙科器械傳播造成的院內(nèi)感染、注射針頭刺傷、HBsAg 陽(yáng)性或 HBV DNA 陽(yáng)性者捐獻(xiàn)器官等。家庭生活、親密接觸或者是在擁擠條件下生活也是可能的危險(xiǎn)因素。
急性 HBV 感染的預(yù)后與年齡相關(guān)：大于 95% 的新生兒，20-30% 的 1-5 歲兒童及小于 5% 的成年人會(huì)發(fā)展為慢性感染。在全球范圍內(nèi)為新生兒接種 HBV 疫苗使很多地區(qū)患病率明顯下降（圖 1）。然而，疫苗的有效率地區(qū)差異很大：西太平洋及美國(guó)為 90%，而南非為 56%。
圖 1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心數(shù)據(jù)改編）
因此，世界各國(guó) HBV 患病率也存在差異：45% 的 HBV 感染者生活在疾病高發(fā)地區(qū)（患病率≥8%）：包括中國(guó)、南亞、非洲大部分地區(qū)、太平洋島大部分地區(qū)，中東部分地區(qū)及亞馬遜盆地，這些地區(qū)主要是新生兒或兒童時(shí)期的感染。
得益于新生兒普遍接種疫苗，一些疾病高發(fā)國(guó)家，如中國(guó)，目前的總患病率為 7%-8%，有望在今年邁入疾病中流行地區(qū)的行列。
大于 43% 的 HBV 感染者生活在疾病中流行區(qū)域（患病率 2%-7%）：包括中西南亞、東歐、南歐、俄羅斯、中美、南美區(qū)域。在這些地區(qū)，存在包括新生兒、兒童及成人間多種傳播途徑。
剩下 12% 感染人口生活在疾病低流行地區(qū)（患病率 <2%）：包括北美、西歐、澳大利亞和日本。在這些地區(qū)，主要是青少年或成年人通過(guò)性或者不安全注射途徑感染。
移民對(duì)高收入國(guó)家的患病率產(chǎn)生顯著影響。2012 年的一項(xiàng) meta 分析顯示，移民或難民的 HBV 感染患病率為 7.2%，而他們中有免疫力的比例為 39.7%。在美國(guó)，預(yù)計(jì)新診斷的慢性 HBV 感染中約 95% 為移民。
預(yù)防
主動(dòng)免疫可以保護(hù)未暴露人群免受 HBV 感染。篩查供血者 HBsAg 以及全球范圍內(nèi)實(shí)施預(yù)防措施明顯減少了院內(nèi)感染的發(fā)生。在篩查過(guò)程中同時(shí)行 HBV DNA 檢測(cè)可以進(jìn)一步降低輸血相關(guān)的疾病傳播，但隨之增加的費(fèi)用限制了其應(yīng)用。
指導(dǎo)患者預(yù)防傳播，對(duì)高危人群實(shí)施篩查和疫苗接種，對(duì)新生兒實(shí)施普遍疫苗接種是預(yù)防 HBV 傳播及降低其全球疾病負(fù)擔(dān)的重要措施。
安全、有效的針對(duì) HBV 的疫苗已于 1981 年問(wèn)世，大多數(shù)為僅表達(dá) HBsAg 的重組 DNA 疫苗。除了單價(jià)疫苗，目前還有同時(shí)針對(duì) HAV 的聯(lián)合疫苗，以及針對(duì)白喉、破傷風(fēng)、B 型流感嗜血桿菌的復(fù)合疫苗。直至 2011 年末，已有 180 個(gè)國(guó)家將 HBV 疫苗納入兒童計(jì)劃免疫。
新生兒急性感染 HBV 時(shí)，高達(dá) 90% 會(huì)慢性化，因此阻斷 HBV 母嬰傳播至關(guān)重要。對(duì) HBV DNA 定量高（>107 拷貝 /ml）的母親，即便予以被動(dòng)免疫刺激劑聯(lián)合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)。在第三妊娠期給予抗病毒治療可進(jìn)一步降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)—HBV 疫苗的適應(yīng)證：
1、所有的新生兒 *
2、所有在出生時(shí)未接種的兒童及青少年
3、高危成人
⑴男同性戀
⑵有多個(gè)性伴侶者
⑶靜脈成癮者
⑷血液透析患者
⑸社會(huì)收容結(jié)構(gòu)人員
⑹健康工作者和公共安全工作者
⑺攜帶 HBV 病毒人員的配偶、性伴侶和家庭成員
* 病毒攜帶母親的新生兒同時(shí)需給與免疫球蛋白
上述列出了推薦接種 HBV 疫苗的人群。對(duì)于免疫健全的人，約有 95% 可獲得對(duì)疫苗的應(yīng)答，即抗 -HBs 效價(jià) >10 mIU/ml，預(yù)計(jì)獲得保護(hù)的時(shí)間為 15 年以上。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，抗 -HBs 效價(jià)逐漸下降。然而對(duì)于接種人群，少見(jiàn)或罕見(jiàn)有癥狀的急慢性感染，提示存在免疫記憶。
WHO 在 2009 年發(fā)布由預(yù)防病毒性肝炎委員會(huì)簽署的意見(jiàn)書(shū)稱(chēng)，沒(méi)有確鑿的證據(jù)證實(shí)在計(jì)劃免疫外需要加強(qiáng)注射。來(lái)自臺(tái)灣的數(shù)據(jù)顯示，有相當(dāng)部分的人在疫苗接種后 15 年甚至更長(zhǎng)時(shí)間會(huì)失去對(duì) HBsAg 的免疫記憶。
HBV 疫苗相當(dāng)安全，與之相關(guān)的多發(fā)性硬化及孤獨(dú)癥并未得到完全證實(shí)，且目前的疫苗已不含硫柳汞。雖然是否需要加強(qiáng)注射存在爭(zhēng)議，但考慮到疫苗的安全性很高，對(duì)高危人群實(shí)施加強(qiáng)接種應(yīng)當(dāng)是合理的。
引入 HBV 疫苗除了帶來(lái) HBV 感染的發(fā)病率降低外，肝癌的發(fā)生率也有下降。在臺(tái)灣，兒童 HBsAg 攜帶率從 1984 年的 10% 下降至 2009 年的 0.5%，而兒童及青少年肝細(xì)胞癌的發(fā)生率也隨之下降 70%。
美國(guó) 1990 至 2006 年間急性 HBV 感染發(fā)生率下降了 81%，總體 HBsAg 攜帶率也從 0.38% 下降至 0.27%，但這種下降主要集中于兒童和青少年，而成人的攜帶率相對(duì)穩(wěn)定，這可能與來(lái)自疾病流行國(guó)家慢性感染人口的移民有關(guān)。
47 個(gè)歐洲國(guó)家已采取普遍接種 HBV 疫苗的項(xiàng)目，其報(bào)道的感染率相近。6 個(gè)低發(fā)病率的歐洲國(guó)家（丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典、英國(guó)）采取有針對(duì)的接種策略，僅對(duì)高危人群進(jìn)行疫苗接種。對(duì)這些國(guó)家來(lái)說(shuō)，來(lái)自移民群體的水平傳播和性傳播是其主要問(wèn)題。
診斷
HBV 感染的血清學(xué)標(biāo)志物包括 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc IgM 和 IgG，其中 HBsAg 是感染的標(biāo)志（圖 2，表 1）。
圖 2. 在 HBV 急性感染自然史（A）和由急性發(fā)展為慢性感染自然史（B）中 HBV 標(biāo)志物的變化。（一部分患者可能在 HBV DNA 持續(xù)陽(yáng)性的情況下發(fā)生 HBeAg 向抗 -HBe 的血清學(xué)轉(zhuǎn)換）。
表 1. HBV 感染時(shí)血清學(xué)標(biāo)志物的臨床意義
在急性感染階段出現(xiàn) HBsAg 后的 1-2 周，伴隨著轉(zhuǎn)氨酶水平的升高及臨床癥狀的出現(xiàn)，抗 HBc（同時(shí)有 IgM 和 IgG）開(kāi)始出現(xiàn)，其中 IgG 將持續(xù)整個(gè)慢性感染階段?？?-HBc IgM 可以在一些慢乙肝急性加重時(shí)觀察到，但比急性感染時(shí)的抗體效價(jià)低。
出現(xiàn)抗 -HBs 代表著對(duì) HBV 免疫力的建立。通過(guò)接種疫苗獲得免疫僅有抗 -HBs 陽(yáng)性，而從 HBV 既往感染恢復(fù)則還伴有抗 -HBc IgG 陽(yáng)性。
一些 HBsAg 陰性的人群抗 -HBc IgG 陽(yáng)性，但沒(méi)有抗 -HBs，這種血清學(xué)形式稱(chēng)為單獨(dú)核心抗體陽(yáng)性。單獨(dú)核心抗體陽(yáng)性的人群多曾經(jīng)暴露于 HBV，很多人肝臟可以檢測(cè)到 HBV DNA，其中一部分還可以檢測(cè)到血清 HBV DNA。這種現(xiàn)象被稱(chēng)為 HBV 隱匿感染。HBsAg 陰性、抗 -HBc 陽(yáng)性人群可能會(huì)在化療或免疫抑制治療時(shí)出現(xiàn)感染再活動(dòng)，HBsAg 再次呈陽(yáng)性。
HBeAg、抗 -HBe 過(guò)去被認(rèn)為是病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志，目前已基本被 HBV DNA 檢測(cè)所取代。HBV DNA 是對(duì)病毒載量的直接檢測(cè)，能夠體現(xiàn)病毒的復(fù)制能力。目前臨床上多采用 real-time PCR 的方法進(jìn)行 HBV DNA 檢測(cè)，其檢測(cè)下限為 10-20IU/ml，線(xiàn)性范圍可達(dá) 109 IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清 HBV DNA 載量可能低至檢測(cè)不到，也可能高于 109 IU/ml。
在過(guò)去幾年，定量檢測(cè) HBsAg 的商業(yè)化試劑相繼在歐洲及很多亞洲國(guó)家獲批。HBsAg 水平與肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）的轉(zhuǎn)錄活性具有相關(guān)性，尤其對(duì)于 HBeAg 陽(yáng)性患者。監(jiān)測(cè) HBsAg 可以預(yù)測(cè)對(duì)干擾素的應(yīng)答，以及 HBeAg 陰性且轉(zhuǎn)氨酶正?；颊叩募膊∵M(jìn)展。
免疫致病機(jī)制
HBV 是非細(xì)胞毒性病毒，無(wú)論是肝臟損傷還是病毒的控制都有免疫參與其中，感染的臨床結(jié)局有賴(lài)于病毒復(fù)制與宿主免疫應(yīng)答復(fù)雜的交互作用。
HBV 誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答較弱。急性感染的緩解主要由適應(yīng)性免疫介導(dǎo)。獲得血清學(xué)痊愈的急性 HBV 感染者均有對(duì) HBV 基因不同區(qū)域多個(gè)表位很強(qiáng)的 T 細(xì)胞應(yīng)答。相反，慢性 HBV 感染患者僅對(duì)少數(shù)表位有較弱的 T 細(xì)胞應(yīng)答。
有研究報(bào)道發(fā)生自發(fā) HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或抗病毒治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其免疫功能有所恢復(fù)，提示抗病毒治療序貫免疫治療或許能夠增加病毒清除的機(jī)會(huì)。
對(duì) HBV 的免疫應(yīng)答可能帶來(lái)負(fù)面效應(yīng)。過(guò)度激活的免疫應(yīng)答可介導(dǎo)爆發(fā)性肝炎或伴隨著轉(zhuǎn)氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。
部分患者隨著轉(zhuǎn)氨酶升高，HBV DNA 水平下降并隨之出現(xiàn) HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換（意味著對(duì)感染肝細(xì)胞實(shí)現(xiàn)成功免疫清除），而部分在轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)僅有暫時(shí) HBV DNA 的下降，則意味著免疫清除無(wú)效。轉(zhuǎn)氨酶突然再次升高增加發(fā)生肝硬化及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。
除了細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)反應(yīng)，體液免疫應(yīng)答的不平衡導(dǎo)致循環(huán)免疫復(fù)合物的形成也導(dǎo)致了一系列肝外表現(xiàn)，主要有血管球性腎炎及包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎在內(nèi)的血管炎。
病毒學(xué)
HBV 屬于嗜肝 DNA 病毒科，是一個(gè)部分雙鏈 DNA 病毒，全長(zhǎng)約 3200 個(gè)堿基對(duì)。HBV 的轉(zhuǎn)錄模板為 cccDNA，主要以微小染色體的形式存在于肝細(xì)胞內(nèi)，保持 cccDNA 池的穩(wěn)定對(duì)病毒的持續(xù)感染非常重要。HBV 的復(fù)制涉及將前基因組 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 HBV DNA，而逆轉(zhuǎn)錄酶易錯(cuò)配且突變率高。HBV 進(jìn)入肝細(xì)胞的受體是鈉 - 牛黃膽酸多肽。
HBV 最常見(jiàn)的突變包括產(chǎn)生一個(gè)終止密碼子的前 C 區(qū)域 1896 位點(diǎn)的單突變，以及減少了前 C 區(qū) RNA 轉(zhuǎn)錄的 BCP 區(qū) 1762/1764 雙突變。這些突變或終止或下調(diào) HBeAg 的產(chǎn)生，但不影響病毒的復(fù)制能力，導(dǎo)致了 HBeAg 陰性的慢性 HBV 感染。前 C 及 BCP 啟動(dòng)子突變可單獨(dú)出現(xiàn)，也可一起出現(xiàn)。
這些 HBeAg 陰性突變的地理分布與它們相關(guān)的基因型有關(guān)。HBV 病毒至少可以被分為 A-J 10 個(gè)基因型。A 基因型在北美、北歐及非洲常見(jiàn)，B 和 C 基因型主要分布在亞洲，而 D 基因型主要分布在地中海國(guó)家、中東及印度（圖 1）。HBV 基因型可以影響疾病的預(yù)后及其對(duì)干擾素的應(yīng)答。
自然史
急性 HBV 感染是否出現(xiàn)癥狀及其臨床結(jié)局取決于感染時(shí)的年齡。嬰幼兒感染時(shí)大多沒(méi)有癥狀，而接近 70% 的成年人有亞臨床或無(wú)黃疸型肝炎癥狀，30% 表現(xiàn)為黃疸型肝炎。不足 1% 的成人急性 HBV 感染可能進(jìn)展為爆發(fā)性肝炎，不進(jìn)行肝移植的死亡率接近 80%。
在 HBV 暴露后 2-10 周，血清即可檢出 HBsAg，而在 4-6 個(gè)月時(shí)才有臨床癥狀的表現(xiàn)及轉(zhuǎn)氨酶的升高。對(duì)于恢復(fù)的患者，抗 -HBs 往往在 HBsAg 血清學(xué)清除前后數(shù)周出現(xiàn)（圖 3）。HBsAg 持續(xù)陽(yáng)性超過(guò) 6 個(gè)月被定義為慢乙肝感染。
圖 3. 慢乙肝自然史示意圖
在嬰兒期及兒童早期獲得的 HBV 感染主要表現(xiàn)有 HBeAg 陽(yáng)性、病毒載量極高（>107 IU/ml）、轉(zhuǎn)氨酶正常、肝組織學(xué)炎癥和纖維化程度輕微（圖 3、表 3），同時(shí) HBsAg 的水平也很高（>105 IU/ml）。
這一階段可持續(xù) 20-40 年，疾病極少進(jìn)展，而 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率極低。此時(shí)病毒水平很高卻沒(méi)有相應(yīng)肝臟疾病表現(xiàn)是免疫耐受的結(jié)果：可能是由于胎兒時(shí)期暴露于宮內(nèi) HBeAg 導(dǎo)致針對(duì) HBV 的 T 細(xì)胞克隆清除。
表 2 . 慢乙肝感染的不同階段
若免疫清除失敗，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)升高，則發(fā)生肝硬化及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。C 基因型患者 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換較其他基因型晚，或許可以解釋 C 基因型感染患者肝細(xì)胞癌發(fā)生率更高。
失去免疫耐受觸發(fā)疾病進(jìn)入第二階段或免疫清除期（HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝感染，圖 3，表 2），表現(xiàn)為 HBV DNA 的下降和轉(zhuǎn)氨酶的升高。HBsAg 水平也有下降（103-104 IU/ml）。大約 10-20% 的患者將在 1 年內(nèi)清除 HBeAg 并產(chǎn)生抗 -HBe，也就是發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
成功發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA 被抑制及轉(zhuǎn)氨酶水平正常標(biāo)志著疾病進(jìn)入非活動(dòng)期，此時(shí) HBV DNA 水平趨向很低水平（通常 <2000IU/ml）甚至檢測(cè)不到，而 HBsAg 水平也逐漸下降至 102-103 IU/ml。
相比于較晚發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在 30 歲之前轉(zhuǎn)換者肝細(xì)胞癌發(fā)生率更低，長(zhǎng)期生存情況更好。
自發(fā)性 HBsAg 血清學(xué)清除率約為 0.5%-1%/ 年。在非活動(dòng)期 HBsAg 低于 1000 IU/ml 的患者更易發(fā)生自發(fā)性 HBsAg 的清除。相比于 50 歲之后清除 HBsAg、已經(jīng)發(fā)生肝硬化或者有 HCV 共感染的患者，在 50 歲之前且未發(fā)展到肝硬化時(shí)清除 HBsAg 的患者預(yù)后最好。
大約 20%-30% 患者將經(jīng)歷 HBV 再活動(dòng)，表現(xiàn)為在 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后 HBV DNA 再次升高和（或）ALT 升高。這些患者處于 HBeAg 陰性慢乙肝階段，大多數(shù)可檢出前 C 區(qū)或（和）BCP 區(qū)突變。HBeAg 陰性肝炎活動(dòng)患者肝硬化及肝細(xì)胞癌發(fā)生率增加，而維持在非活動(dòng)期的患者預(yù)后更好。
總體而言，圍生期感染 HBV 的人群中約 40% 的男性和 15% 的女性將死于肝硬化或肝細(xì)胞癌。
在臺(tái)灣一項(xiàng)基于人群的研究中，3342 名未經(jīng)治療的非肝硬化 HBsAg 陽(yáng)性人群，其肝硬化的發(fā)生率為 838.1/10 萬(wàn)（人年），肝細(xì)胞癌為 306.3/10 萬(wàn)（人年）。在發(fā)生肝硬化的人群中，肝細(xì)胞癌的發(fā)生率可高達(dá) 8000 例 /10 萬(wàn)（人年）。
相比于亞洲人，白種人慢乙肝患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生率更低。一項(xiàng)總結(jié)了全球研究的綜述估計(jì) HBsAg 陽(yáng)性的肝硬化患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生率為 2%-3%，而無(wú)肝硬化的患者則小于 1%。
大部分 HBV 相關(guān)肝細(xì)胞癌是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，但也有 20% 的例外。肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素是多種多樣的（panel 2），咖啡似乎是一個(gè)保護(hù)性因素。
總結(jié)—肝細(xì)胞癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素：
1、宿主因素
⑴年齡大于 50 歲
⑵男性
⑶肝硬化
⑷肝細(xì)胞癌家族史
⑸非洲或者亞洲人種
⑹肥胖
⑺糖尿病
2、病毒因素
⑴HBV 高復(fù)制水平
⑵基因型（C>B）
⑶BCP 區(qū)變異
3、環(huán)境因素
⑴HCV 或 HDV 共同感染
⑵酒精
⑶黃曲霉素
亞洲的大規(guī)?？v向研究提示 HBeAg 及高病毒載量是肝硬化及肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。這些研究還提示 C 基因型（相比于 B 基因型）、BCP 區(qū)突變與肝細(xì)胞癌之間的相關(guān)性。
然而，這些研究?jī)H納入了 30-65 歲患者并排除了成年期感染 HBV 的患者，因此不能推斷年輕亞洲患者的情況。HBeAg 陰性且 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低，尤其是對(duì)于 HBsAg 水平也低的患者。
治療
1、概述
對(duì)于超過(guò) 95% 免疫健全的成年人，急性 HBV 感染是一個(gè)自限性的過(guò)程。因此以支持治療為主，僅病程延長(zhǎng)或急性重型肝炎需要抗病毒治療。
慢乙肝的管理應(yīng)包括對(duì) HBV 復(fù)制狀態(tài)的評(píng)估，篩查 HIV、HCV、HDV 合并感染及評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度。評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度主要通過(guò)臨床評(píng)價(jià)、血常規(guī)、肝酶分析及肝組織學(xué)評(píng)價(jià)。
目前非侵入性方法（血液檢查和肝纖維化檢查）逐漸發(fā)展，可完全或越來(lái)越多的取代肝組織活檢。盡管結(jié)果充滿(mǎn)希望，這些方法在臨床應(yīng)用前仍需要進(jìn)一步評(píng)估。
非侵入性檢查在排除轉(zhuǎn)氨酶正常患者顯著肝纖維化時(shí)非常實(shí)用，因?yàn)閺娘L(fēng)險(xiǎn)利益權(quán)衡，對(duì)這些患者而言，活檢并不是最佳選擇。換言之，肝活檢對(duì)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或者波動(dòng)的患者非常重要，這決定著他們是否需要抗病毒治療。
應(yīng)當(dāng)為患者提供阻斷傳播的方法及改變生活方式的建議，例如限制飲酒以減少肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行疾病預(yù)后、治療選擇和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)重要性的教育。
應(yīng)當(dāng)對(duì)年齡大于 40 歲、有肝硬化或者肝細(xì)胞癌家族史的患者行超聲及甲胎蛋白的檢查。在抗病毒治療過(guò)程中應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌的相關(guān)指標(biāo)，因?yàn)榧词公@得病毒學(xué)應(yīng)答，這些患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)依然存在。
抗病毒治療的主要目標(biāo)是 HBV 復(fù)制和肝臟炎癥的持續(xù)抑制，進(jìn)而阻止疾病向肝硬化、肝細(xì)胞癌進(jìn)展。
對(duì)治療的應(yīng)答應(yīng)該通過(guò)生化學(xué)（轉(zhuǎn)氨酶正?；?、病毒學(xué)（將 HBV DNA 抑制在敏感 PCR 方法檢測(cè)不到）、血清學(xué)（HBeAg 或 HBsAg 清除并發(fā)生抗 -HBeAg、抗 -HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換）和組織學(xué)（肝活檢炎癥減輕，纖維化無(wú)進(jìn)一步惡化）來(lái)判斷。
七種抗病毒藥物已被批準(zhǔn)用于慢乙肝治療：2 種干擾素α（普通和聚乙二醇干擾素），以及 5 種核苷（酸）類(lèi)似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定及替諾福韋酯）。
2、干擾素
干擾素既有抗病毒作用又有免疫調(diào)節(jié)作用，以皮下注射方式給藥。干擾素的副作用很多，包括流感樣癥狀、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或誘發(fā)自身免疫性疾病。干擾素禁用于肝衰竭患者，對(duì)代償期肝硬化患者也需慎重。
無(wú)論是否與拉米夫定聯(lián)用，對(duì) HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝患者，1 年療程的聚乙二醇干擾素可獲得 29%-32% 的 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在完成治療后的 24 周內(nèi)，3%-7% 的患者可清除 HBsAg。隨訪期間，80% 的患者可維持 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，A 基因型患者中 58% 可獲得 HBsAg 清除，而其他基因型感染已發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者有 11% 可清除 HBsAg。
對(duì)于 HBeAg 陰性的患者，無(wú)論是否與拉米夫定聯(lián)用，經(jīng) 1 年聚乙二醇干擾素治療，25% 的患者可獲得持續(xù)應(yīng)答，即轉(zhuǎn)氨酶水平正常，HBV DNA 抑制在 10 000 IU/ml 以下，在完成治療后的 3 年內(nèi)，9% 的患者可清除 HBsAg。
聯(lián)合拉米夫定并不能提高干擾素治療的應(yīng)答。
HBeAg 陽(yáng)性患者應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素包括治療前高的轉(zhuǎn)氨酶水平、低的 HBV DNA 水平以及 A 基因型感染。2013 年的一項(xiàng)研究顯示治療過(guò)程中 HBsAg 的下降是干擾素治療一個(gè)很強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素，但不同基因型停藥的原則有所不同。
對(duì) HBeAg 陰性的患者，沒(méi)有很好的治療前可預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的指標(biāo)，但是在治療的前 12-24 周 HBsAg 水平的下降是持續(xù)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。部分研究還報(bào)道干擾素λ3/IL28B 基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)應(yīng)答，但非所有研究都有一致的結(jié)論。
3、核苷（酸）類(lèi)似物
核苷（酸）類(lèi)似物主要作用機(jī)制是抑制前基因組 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 HBV DNA，對(duì) cccDNA 無(wú)直接作用，因此停藥后容易出現(xiàn)病毒再次復(fù)制。
對(duì)于 HBeAg 陽(yáng)性的患者，治療 1 年 21%-76% 患者 HBV DNA 可低至檢測(cè)不到，41%-77% 的患者轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 12%-22%，而僅有 0-3% 患者可清除 HBsAg。延長(zhǎng)療程至 4-5 年 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換可提升至 31%-48%，而 HBsAg 清除率增加并不明顯（0-10%）。
對(duì) HBeAg 陰性的患者，經(jīng)過(guò) 1 年核苷（酸）類(lèi)似物的治療，51%-93% 的患者 HBV DNA 可低至檢測(cè)不到，62%-78% 的患者轉(zhuǎn)氨酶正常，而 HBsAg 的清除率小于 1%。延長(zhǎng)治療至 4-5 年 67%-99% 的患者可維持病毒抑制，HBsAg 的清除率仍然很低（0-5%）。
早期核苷（酸）類(lèi)似物主要的缺陷在于耐藥發(fā)生率高，然而新藥恩替卡韋和替諾福韋酯，耐藥率已經(jīng)很低（經(jīng)過(guò) 5 年的治療分別為 1.2% 和 0）。
耐藥主要是由于耐藥突變株的選擇，表現(xiàn)為 HBV DNA 水平的升高，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的迅速升高并發(fā)生肝衰竭。患者體內(nèi)病毒一旦對(duì)一種藥物耐藥，其對(duì)具有交叉耐藥位點(diǎn)的其他藥物耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也增加。因此，初治藥物的選擇對(duì)預(yù)防多耐藥非常關(guān)鍵。
核苷（酸）類(lèi)似物口服給藥，每日一次，腎功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量?？傮w而言，這類(lèi)藥物非常安全，但替比夫定有引起肌病及神經(jīng)病的報(bào)道，而阿德福韋酯及替諾福韋酯有腎毒性及腎小管損傷。這些不良反應(yīng)并不常見(jiàn)，可能隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)發(fā)生率增加。
治療前轉(zhuǎn)氨酶水平高是 HBeAg 陽(yáng)性患者應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p度升高的 HBeAg 陽(yáng)性患者，其 HBV DNA 檢測(cè)不到率及 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均低。而對(duì) HBeAg 陰性的患者，包括 HBV 基因型及宿主 IL28B 基因型均不能預(yù)測(cè)其對(duì)治療的應(yīng)答。
除了減輕肝臟的炎癥，長(zhǎng)期抗病毒治療還可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化。
在 1 項(xiàng)有治療前后肝活檢對(duì)照的 5 年替諾福韋酯治療的研究中，348 例患者中的 176 例（51%）Ishak 纖維化評(píng)分下降 1 分以上（范圍：0-6），96 例基線(xiàn)診斷肝硬化的患者，71 例（74%）治療期末不足肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。
其他核苷（酸）類(lèi)似物治療也有肝纖維化 / 肝硬化逆轉(zhuǎn)的報(bào)道。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的拉米夫定的研究提示抗病毒治療可改善長(zhǎng)期預(yù)后：651 例進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化且 HBV DNA 水平高的患者經(jīng)過(guò) 32 周，治療組 7.8% 患者疾病進(jìn)展，3.9% 發(fā)生肝細(xì)胞癌，而對(duì)照組的比例分別為 17.7% 和 7.4%。
其他抗病毒治療的臨床研究也提示可以降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率。然而，對(duì)于進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的患者，即使病毒復(fù)制被完全抑制或發(fā)生 HBsAg 血清學(xué)清除，其發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)始終存在。
4、治療時(shí)機(jī)
目前的抗病毒治療僅能抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒。為了維持病毒復(fù)制，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療。在美國(guó)、歐洲、亞太肝病協(xié)會(huì)的指南中推薦對(duì)于威脅生命的肝病盡早啟動(dòng)抗病毒治療，例如急性肝衰竭，失代償期肝硬化，慢乙肝急性加重。所有指南均推薦代償期肝硬化患者啟動(dòng)治療而不需要考慮轉(zhuǎn)氨酶水平，但作為開(kāi)始治療的 HBV DNA 截?cái)嘀荡嬖诓町悺?
對(duì)于無(wú)肝硬化的患者，所有的指南建議在 HBV DNA 載量高于 20 000 IU/ml，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或有組織學(xué)證據(jù)證實(shí)中至重度炎癥或纖維化時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。指南推薦的啟動(dòng)抗病毒治療的病毒量為 2000 至 20 000 IU/ml 不等，轉(zhuǎn)氨酶水平也存在 1 倍還是 2 倍正常上限的差異。
所有的指南建議做出治療的決定需要考慮患者年齡（較低的年齡界限為 40 歲）、HBeAg 狀態(tài)、肝細(xì)胞癌的家族史、工作需要（如處于易暴露環(huán)境的健康工作者）、計(jì)劃生育、和患者偏好。
一些研究認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶正?；颊咭部赡苡懈卫w維化，尤其是對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶處于正常高值，且 HBV DNA 水平高（>10000 IU/ml），或者年齡大于 40 歲的患者。指南推薦這些患者行肝活檢，如果有中至重度肝臟炎癥或纖維化，應(yīng)啟動(dòng)抗病毒治療。
HBV 再活動(dòng)可導(dǎo)致肝臟炎癥甚至肝衰竭，為了預(yù)防 HBV 再活動(dòng)，指南同時(shí)推薦對(duì) HBsAg 陽(yáng)性患者即將接受免疫抑制治療時(shí)予預(yù)防性抗病毒治療。
對(duì)于 HBsAg 陰性但抗 -HBc 陽(yáng)性的患者，如果計(jì)劃接受強(qiáng)免疫抑制劑（抗 -CD20）或造血干細(xì)胞移植前清髓時(shí)，也應(yīng)當(dāng)接受預(yù)防性抗病毒治療，以預(yù)防 HBsAg 再次出現(xiàn)。
對(duì)于高病毒載量母親生育的子女即使進(jìn)行被動(dòng)、主動(dòng)免疫預(yù)防，其感染的風(fēng)險(xiǎn)始終存在，因此指南推薦妊娠期給予低耐藥率、安全性好的核苷（酸）類(lèi)藥物，如替諾福韋酯，來(lái)減少母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于啟動(dòng)抗病毒治療的 HBV DNA 的界值尚無(wú)一致的標(biāo)準(zhǔn)。
選擇一線(xiàn)治療方案需要考慮藥物的安全性和有效性、耐藥、花費(fèi)以及患者意愿。干擾素治療的主要優(yōu)點(diǎn)在于療程有限，HBeAg 和 HBsAg 清除率高，尤其是對(duì)于 A 基因型的 HBeAg 陽(yáng)性患者。然而，干擾素需要注射給藥，且副作用多，而核苷（酸）類(lèi)似物通過(guò)口服給藥，耐受良好，但大部分患者需要終生服藥。
指南推薦聚乙二醇干擾素、恩替卡韋或者替諾福韋酯作為一線(xiàn)治療。無(wú)論是 HBeAg 陽(yáng)性還是陰性的患者，所有指南均推薦聚乙二醇干擾素療程為 48-52 周。對(duì)核苷（酸）類(lèi)藥物治療，指南建議 HBeAg 陽(yáng)性的患者在 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療 6-12 周后可以考慮停藥。
根據(jù)美國(guó)肝病協(xié)會(huì)和歐洲肝病協(xié)會(huì)的指南，HBeAg 陰性的患者在清除 HBsAg 后才可以停藥。而從花費(fèi)的角度考慮，亞太肝病協(xié)會(huì)建議 HBeAg 陰性患者在 HBV DNA 持續(xù)低于檢測(cè)下限 2 年后可以考慮停藥。
然而，在 2013 年的一項(xiàng)研究中，符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)停藥的患者有 45% 出現(xiàn)了臨床復(fù)發(fā)，另有 13% 在停藥后 1 年內(nèi)即出現(xiàn)病毒反彈。
對(duì)治療前已有肝硬化的患者，所有的指南建議核苷（酸）類(lèi)藥物終生服用。不考慮疾病狀態(tài)及治療方案，所有患者在停止治療后均應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)病毒反彈伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高，可以立即再次啟動(dòng)治療。
盡管在疫苗和治療上均取得很大進(jìn)步，由于部分國(guó)家疫苗的覆蓋率仍偏低，以及很多感染的患者不能得到診斷，全球 HBV 疾病負(fù)擔(dān)仍然沉重。教育公眾和健康工作者提高意識(shí)，采取創(chuàng)新策略克服診斷、護(hù)理和治療的障礙應(yīng)答與開(kāi)發(fā)新的治療協(xié)同起來(lái)，才能實(shí)現(xiàn)持久控制 HBV 的目標(biāo)。
WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎，為受 HBV 影響更重的發(fā)展中國(guó)家?guī)?lái)希望。全球基金支持下抗艾滋、結(jié)核和瘧疾項(xiàng)目的成功案例可以擴(kuò)展借鑒。發(fā)展新的治療方法以提高 HBsAg 的清除率、獲得病毒學(xué)治愈將極大的增加對(duì)治療的接受程度。
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